Farmacodinâmica
Guerra, J. U. 2019.
É a ciência que estuda a ação dos fármacos no organismo, seus efeitos bioquímicos e fisiológicos e seu mecanismo de ação.
O mecanismo de ação dos fármacos ocorre por sua interação com macromoléculas orgânicas gerando alterações bioquímicas e fisiológicas.
Para o fármaco atuar no organismo ele se conecta a um receptor nas células, que são proteínas capazes de ativar uma resposta do metabolismo celular. Assim, ele é nomeado de receptor farmacológico, já que será o receptor-alvo daquele fármaco.
O fármaco que irá atuar em um receptor farmacológico deve conseguir se conectar, se ligar a ele, para que a ação fisiológica ocorra, logo é chamado de ligante.
Assim, podemos dizer que uma das bases para a farmacodinâmica é o estudo do ligante-receptor.
Receptores
Como já vimos, os receptores são proteínas, mas diferente do que você deve ter imaginado, não é somente ou necessariamente apenas as proteínas receptoras da membrana celular que são receptores, que podem ser divididos em 4 superfamílias:
Metabotrópicos
São os receptores ligados à proteína G (GPCRs), que são receptores heterogêneos e se ligam a diversos tipos de ligantes e tem sete diferentes segmentos de proteínas que atravessam a membrana, são receptores de membrana plasmática que possuem estrutura e método de sinalização comuns.
Um receptor acoplado (já ancorado) à proteína G permanece inativo na membrana quando o ligante não está presente, em alguns tipos de proteína G (não vale para todos).
Todos os tipos de proteínas G se ligam ao nucleotídeo GTP (guanosina trifosfato, uma purina que atua na transmissão de sinais em mecanismos mensageiros secundários e também usado como fonte de energia para síntese de proteínas e na glicogênese). Quando o receptor está inativo, a proteína G ancorada ao GPCR está conectada a um GDP (guanosina difosfato).
O funcionamento da ativação pelo ligante a receptores metabotrópicos é até bem simples. A proteína G é conhecida como heterotrimétrica, logo, como o nome já sugere, ela é capaz de se subdividir em 3 unidades: α, β e γ.
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Um ligante liga-se ao GPCR, o que faz com que ocorra uma alteração conformacional no receptor que possibilita o acoplamento ao heterotrímero da proteína G.
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Depois de ligada ao receptor, a unidade α se torna ativa, se desvinculando de β e γ e o receptor age cataliticamente ativando a subunidade α, que libera a CDP e se liga a uma CTP e assim todas as subunidades começam a ter atividade efetora.
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A subunidade α tem uma GTPase, que atua desfosforilando a GTP em GDP, que faz com que α se ligue novamente a β e γ, o que encerra o ciclo.
Para saber mais sobre a proteína G: HAUACHE, Omar M.. Receptores acoplados à proteína G: implicações para a fisiologia e doenças endócrinas. Arq Bras Endocrinol Metab, São Paulo , v. 45, n. 3, p. 228-239, June 2001 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27302001000300004&lng=en&nrm=iso>. access on 09 Apr. 2019. http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302001000300004.
Ionotrópicos
São receptores de canais iônicos, esses canais iônicos são também chamados de poros aquosos, e dependem de ligantes para se abrirem e permitirem a passagem de íons por sua região intermembranar, que contém um canal hidrofílico, fazendo com que a íons atravessem a membrana sem precisar tocar o núcleo hidrofóbico da camada fosfolipídica. Quando um ligante se liga ao receptor, a estrutura da proteína se modifica e o canal se abre permitindo que um tipo específico de íons passe. No caso de canais abertos, quando o ligante se liga ao receptor, o canal se fecha, impedindo a passagem dos íons.
Receptores enzimáticos
São receptores de membrana plasmática cujo domínio intracelular se associa a ou interage com uma enzima, sendo que, em alguns casos, o domínio intracelular dos receptores enzimáticos é uma enzima catalisadora de reação.
Alguns receptores enzimáticos são chamados de receptores de quinases, que é só um nome para uma enzima que faz a transferência de grupos fosfato para outra proteína ou alvo.
O receptor de quinase mais conhecido é o receptor tirosina quinase (RTK) que transfere o grupo fosfato para o aminoácido tirosina, que é um α-aminoácido com uma cadeia lateral formada por CH2 ligado a um grupo fenol, e tem uma cadeia lateral cíclica aromática com um grupo OH, o que confere a ela um caráter polar neutro. É parte importante das proteínas que intervêm em processos de transdução de sinais na célula. A fosforilação do seu grupo hidroxila modifica a atividade da proteína alvo. Logo nota-se que a tirosina é crucial para diversos processos de sinalização no organismo humano, pois desencadeia eventos celulares como divisão, crescimento e diferenciação celular e também desencadeia eventos de ativação da expressão gênica.
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Dois ligantes se ligam a receptores tirosina quinase (que obviamente devem estar próximos), então o domínio interno deles se dimeriza (junta) e se autofosforilam (os receptores anexam grupos fosfato às tirosina um do outro).
Receptores que regulam transcrição celular
São receptores intracelulares (também chamados de receptores de núcleo), que são proteínas receptoras presentes no citoplasma ou no núcleo celular. A ligação com o ligante expõe regiões do receptor que tem atividade de ligação ao DNA. Tendo a capacidade de se ligar a sequências específicas de DNA, este receptor tem a capacidade de alterar o nível de transcrição destes genes, sendo o único tipo de receptor com capacidade de causar alterações na transcrição gênica diretamente.
Então, para desencadear o efeito farmacológico, o fármaco vai atuar no Domínio de acoplamento dos ligantes (sendo ele mesmo um ligante) ou no Domínio efetor (podendo ser de forma direta ou através de segundo mensageiro).
Uma coisa importante para lembrar é que existem receptores celulares específicos, mas que fazem parte de células de diversos tecidos (no caso aqui me refiro a órgãos diferentes).
Deixando mais claro, o mesmo receptor de uma célula hepática pode existir no brônquio (conforme verá em um exemplo mais adiante). Assim sendo, cada receptor tem características específicas como:
Afinidade
Define a capacidade do receptor de se ligar ao ligante. Então a afinidade define se receptor possui interação química com o fármaco. Pequenas alterações químicas modulam o grau de afinidade. Por exemplo, o fármaco isoprenalina tem afinidade com receptores adrenérgicos β.
Especificidade
Define a escolha do receptor no qual o fármaco se liga. Atualmente se sabe que um fármaco nunca se ligará a todos os receptores, logo haverá especificidade, isto é, o fármaco se ligará a receptores específicos. No caso de ligação a mais de um, haverá afinidade diferentes. Por exemplo, o fármaco isoprenalina tem maior afinidade com receptores adrenérgicos β2 e tem alguma afinidade com os receptores β1.
Saturação
Indica limitação no número de receptores, o que gera competição entre fármacos diferentes com afinidade pelo mesmo receptor. Por exemplo, a isoprenalina por atuar em receptores adrenérgicos compete com a adrenalina (epinefrina).
Especificidade da resposta celular
Mostra que o efeito farmacológico depende do local onde o receptor está inserido. Por exemplo, na interação da isoprenalina com os receptores β2 dos hepatócitos, estimula a glicogênese e nos receptores β2 do músculo liso brônquico causa relaxamento.
Descrição quantitativa do efeito de um fármaco e seus efeitos:
F + R
FR
E
F= fármaco
R= receptor
E= efeito
Afinidade: Capacidade de Ligação Ligante-Receptor (F,R)
Eficácia: Produção da resposta pelo complexo Ligante-Receptor (E)